Prešov vznikol na mieste priťahujúcom ľudí už v dávnoveku. Archeológovia našli na jeho území pozostatky po osídlení, ktoré pochádzali zo stredného paleolitu (80 000 – 40 000 r. p. n. I.) a ďalšie výskumy potvrdzovali, že aj neskôr boli brehy Torysy osídlené. V 13. storočí bolo územie zasiahnuté nemeckým osídľovaním. Nemci prišli hlavne do oblasti Spiša. Toto osídľovanie bolo najintenzívnejšie po tatárskom vpáde v roku 1241. Využívali križovatku vojensko-obchodných ciest z Abova na Spiš, z Poľska do Haliče. Táto nemecká kolonizácia urýchlila premenu vidieckeho sídla na mesto.

Prvá písomná zmienka o Prešove sa však nachádza až v listine uhorského kráľa Belu IV. z r. 1247. Neskôr sa už Prešov spomínal oveľa častejšie. Od r. 1299, kedy mu boli Ondrejom III. udelené mestské privilégiá, už ako kráľovské mesto. Odvtedy zaznamenalo mesto vo svojom rozvoji nebývalú dynamiku. Zaslúžili sa o to ďalší panovníci, ktorí mestu udeľovali nové privilégiá, posilňujúce jeho hospodársky, politický a kultúrny rast. V 14. a 15. storočí zaznamenalo mesto mimoriadny hospodársky rozkvet, zakladali sa tu cechy (kožušnícky, kováčsky, krajčírsky, obuvnícky a podobne) a v tom čase tu žilo okolo dvetisíc ľudí zaoberajúcich sa prevažne remeslom. V roku 1455 dostalo mesto od kráľa Ladislava Pohrobka svoj prvý mestský znak. Vďaka hospodárskej prosperite mesta 15. storočie znamenalo aj rozvoj stavebného ruchu, ktoré sa odzrkadlilo na honosnej architektúre meštianskych domov.

Nemalú zásluhu na tom mala aj samotná poloha Prešova. Ten totiž leží na križovatkách významných západovýchodných i severojužných obchodných ciest. V 16. st. súčasníci označovali s obdivom mesto epitetami „Malá Viedeň” alebo „Malé Lipsko”. Od 14. storočia sa mesto budovaním hradieb menilo na mohutnú pevnosť. Panovníci udelením výsad na stavbu hradieb chceli uchrániť mesto pred prípadným vojnovým znivočením. Prešov sa mu však vždy nevyhol. Od 16. do 18. storočia ním prechádzali vojská protihabsburských povstalcov i habsburských panovníkov a každé z nich v Prešove zanechalo svoje stopy. Obyvatelia – početní remeselníci a obchodníci, národnosťou Slováci, Nemci, Maďari, Rusíni, Ukrajinci, Židia a Poliaci, formovali charakter Prešova ako mesta otvoreného rôznym kultúrnym vplyvom.

Prešov sa otváral aj viacerým konfesiám. Pôvodne rímskokatolícke obyvateľstvo prešlo v 30. rokoch 16. st. pod vplyvom svojich kazateľov k evanjelickému vierovyznaniu. V závere 17. st. – v období protireformácie – sa časť obyvateľstva opäť priklonila k rímskokatolíckej cirkvi. V 18. st. pribudla cirkev gréckokatolícka, v 19. st. izraelitská a v 20. st. pravoslávna. V Prešove donedávna sídlila metropolita Pravoslávnej cirkvi českých krajín a Slovenska, sú tu evanjelické a gréckokatolícke biskupstvá a rímskokatolícky dekanát. Izraelitskú cirkev v meste dnes pripomína nádherná synagóga.

Prešov sa zapísal do histórie svojou vzdelanosťou. Na tradície mestskej humanistickej školy nadviazalo evanjelické kolégium, založené v roku 1667, na ktoré prichádzali študenti aj zo zahraničia a ktoré položilo základy pre neskoršie vysoké školstvo. Dnes je Prešov významným univerzitným centrom. S 8 fakultami tu pôsobí Prešovská univerzita, okrem nej Fakulta výrobných technológií a Ústav automatizačnej techniky a robotiky Technickej univerzity v Košiciach. V meste je okrem základného školstva 37 školami zastúpené stredné školstvo. To dáva Prešovu ráz mladého dynamického mesta.